癌症免疫治疗的未来：肿瘤学的范式转变
癌症免疫疗法已成为肿瘤学领域的一种变革性方法，从根本上改变了癌症治疗的格局。与直接针对癌细胞的传统疗法不同，免疫疗法利用人体自身的免疫系统来识别并消除恶性细胞[1]。这种范式转变取得了显着的成功，特别是在黑色素瘤、肺癌和某些血癌等晚期癌症方面，为某些患者的长期缓解甚至治愈带来了新的希望 [1, 2]。
免疫疗法的基础：从基础科学到临床成功
现代免疫疗法的功效植根于深刻的基础科学发现。一个多世纪以来，由于对免疫生物学的了解有限，利用免疫系统对抗癌症的概念在很大程度上仍然难以捉摸。一项关键的突破在于阐明了 T 细胞（关键的免疫细胞）如何受到正刺激分子和负刺激分子的调节。这种理解使得能够开发阻断抑制途径的策略，从而释放免疫系统的抗肿瘤潜力[1]。诺贝尔奖获得者 James Allison 在免疫检查点方面的工作证明了这一基础研究，为彻底改变癌症治疗的检查点抑制剂铺平了道路 [1]。
新兴疗法和联合策略
癌症免疫疗法的未来特点是不断创新和复杂治疗方式的发展。虽然最初的努力主要集中在 T 细胞上，但正在进行的研究正在探索其他免疫细胞类型的作用及其调节机制。这包括研究新靶点并开发调节肿瘤微环境的疗法，肿瘤微环境是一个由免疫细胞、基质细胞和成纤维细胞组成的复杂生态系统，可以促进或抑制抗肿瘤反应[1]。
联合疗法对于增强免疫疗法的有效性至关重要。事实证明，将免疫治疗与手术、化疗、放射治疗和靶向治疗等常规治疗相结合是一种强有力的策略。通过协同削弱肿瘤细胞并启动免疫系统，这些组合旨在实现更持久的反应并克服耐药机制[1]。
前沿进展包括改良的双特异性抗体和 CAR-T 细胞疗法。虽然 CAR-T 细胞疗法已取得巨大成功，特别是在血液恶性肿瘤方面，但其高成本和对“离体”制造的依赖带来了挑战。研究人员正在探索替代策略，例如靶向“体内”病毒转导和 CAR-T 细胞的“体内”疫苗加强，以提高可及性和功效。基于树突状细胞的疫苗和 mRNA 疗法也代表了有前景的途径，人们正在研究脂质纳米颗粒 (LNP) 将 DNA/RNA 靶向递送至 T 细胞的方法 [2]。
此外，CRISPR基因编辑技术正被用来精确修改T细胞的基因组，增强其效应功能和持久性。 Cas9 封装的运载工具提供了一种安全有效的分子释放的无病毒方法。来自健康供体或诱导多能干细胞的同种异体 CAR-T 细胞的开发在降低成本、简化制造和拓宽 T 细胞次优患者的治疗选择方面具有巨大潜力 [2]。
个性化和预测方法
未来免疫疗法的一个关键方面在于个性化和预测方法。了解个体患者肿瘤的独特特征，包括其特定突变和微环境的组成，将指导治疗决策。液体活检等技术可以分析血液样本中的循环肿瘤细胞，可以为肿瘤的独特特征提供有价值的见解。这使得可以选择最有可能有效的靶向疗法和免疫疗法，并可能与药物相结合来对抗肿瘤微环境中的免疫抑制因素[1]。目标是超越疾病特异性治疗，转向针对每位患者的特定肿瘤和免疫环境量身定制的高度个体化策略[1]。
挑战和未来方向
尽管取得了显着进展，但挑战仍然存在。这些包括识别最特异和最有效的肿瘤相关抗原，克服对免疫治疗的原发性和获得性耐药性，以及管理免疫相关不良事件 (irAE) [2]。肿瘤群体的异质性和肿瘤微环境的免疫抑制性质，特别是实体瘤，仍然是重大障碍[2]。
但是，正在进行的研究正在积极应对这些挑战。重点是加深对免疫生物学的理解，开发新的联合治疗方法，并培养包容性和创新性的研究文化来培训下一代科学家。对知识的不断追求和跨学科的合作对于释放免疫疗法的全部希望并为全世界的癌症患者提供更多的治疗方法至关重要[1]。
参考文献
[1] MD 安德森癌症中心。 （2022 年 3 月 24 日）。 *免疫疗法的未来是什么？* [https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-is-the-future-of-immunotherapy.h00-159538167.html](https://www.mdanderson.org/cancerwise/what-is-the-future-of-immunotherapy.h00-159538167.html) [2] Maccagno, M., Tapparo, M.、Saccu, G.、Rumiano, L.、Kholia, S.、Silengo, L. 和 Herrera Sanchez, M. B. (2024)。新兴癌症免疫疗法：开发中的前沿进展和创新。 *Medicina（巴塞尔），60*(8)，11417735。[https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11417735/](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11417735/)